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肝癌治疗学的研究进展[J]

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彭磷基 陆大祥(暨南大学医学院病理生理教研室,广东广州510632)


【关键词】肝癌;手术治疗;放射治疗;化学治疗;介入治疗;生物治疗;热疗;中医药治疗
【中图分类号】 R-l  【文献标识码】A 【文章编号】1005-9202(2009)05-0628-04


原发性肝癌是严重危害人类生命健康的重大疾病之一,据统计,每年全球肝癌发病率位居恶性肿瘤发病率的第5位,死亡率位居第3位,而其中55%的病例发生在中国。由于肝癌起病隐匿、侵袭性强、复发率高等特点给临床治疗带来了很大难度,近半个世纪以来,分子生物学、病毒学、免疫学等基础研究向肝癌领域渗透,肝癌治疗方面的研究取得了显著的进步,现就其进展作一综述。


1 肝癌的手术治疗
1.1 外科手术切除

目前,国际上认为外科手术切除仍是肝癌治疗的首选方法。肝切除术大致可分为规律性和非规律性两类,前者除切除有病变的肝叶/段外,还切除较多非瘤肝组织,影响残肝的功能代偿,因而近来更趋向于非规律性肝切除,即在保留残肝主要血供的基础上以肿瘤为中心作离边缘一定距离的局部切除。Zhou等对肝癌切除的安全切除边缘(resection margin,RM)进行研究,结果显示,在无肉眼可见的癌栓或肝癌转移灶的情况下达到99%和100%的肿瘤切除率,其RM分别为5.5和6 mm;而在有转移灶的情况下达到99%肿瘤切除率,其RM为18.5 mm,为肝癌的切除范围提供参照。随着解剖学的进展、肝功能认识的增加、术前诊断技术的提高、微创手术的发展等,手术切除的并发症明显减少,术后复发转移情况大为改观,以手术切除为主的综合治疗方法是目前治疗肝癌的主要策略。


1.2 肝脏移植

肝移植在治疗肝癌中的地位长期未确定,早期认为肝移植不仅切除了癌肿,且能消除肝内微转移的隐患,达到根治目的,但由于术后易复发,在临床应用中备受争议,故控制复发,确定合适的肝癌肝移植适用标准至关重要。1990年制定了国际上通用的Milan标准:单个肿瘤直径<5 cm,多发性肿瘤直径<3 cm和肿瘤总数不超过3个,没有血管和淋巴结侵犯和肝外转移,按此标准选择肝移植病例术后长期生存率与良性疾病肝移植相似。随后不同的肝移植研究机构相继提出Pitts burgh、UCSF、UNOS等标准,对Milan进行了适当扩展,其临床疗效有待进一步观察。肝移植术在肝癌治疗中的价值需进一步评价,且由于供体的短缺、费用的高昂等原因限制了肝移植在我国的广泛开展。


2 肝癌的化学治疗
肝癌先天性高表达多药耐药基因,对化疗不敏感,且常规化疗全身毒副反应大,临床应用效果不佳。近年来,肝癌化疗取得了较多的进展,表现在新型化疗药物研制、化疗药物的联合应用、给药方式的改进等。临床上常用的肝癌化疗药物有:氟尿嘧啶及其衍生物、蒽环类、铂类药物以及临床化疗新药紫杉醇、拓普替康、吉西他滨等。此外,肿瘤血管生成抑制剂有可能成为有效的化疗药物,因为恶性肿瘤的无限制侵袭性生长必须依赖于持续的新生血管形成,研究显示血管紧张素转化酶抑制剂、环氧合酶2抑制剂、血管生长因子受体抑制剂等能降低血管内皮生长因子的表达,显著抑制血管生成,达到治疗肝癌的目的。虽然单独化疗在肝癌治疗中的价值有限,但其与手术、介入等方法联合应用仍是治疗肝癌的主要手段。


3 肝癌的放射治疗
肝脏是放射敏感组织,但肝癌细胞对放疗不敏感,导致早期肝癌放疗不能兼顾肿瘤控制概率(tumor control probability,TCP)和正常组织并发症概率(normal tissue complication probability,NTCP),现代放疗技术使靶区的受照剂量最大,而周围正常组织的受照剂量最小,取得增加TCP、减少NTCP的显著疗效,包括三维适形放疗(3D conformal radiotherapy,3D睠RT)、放射性粒子植入、硼中子俘获等。


3D-CRT可观察照射剂量与靶区及正常肝组织的关系,并使高剂量区的剂量分布在三维方向上与靶区形状一致,而周围正常组织放射剂量递减,是目前放射治疗的重要技术。多次分割照射的立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy,SRT)是3D睠RT的特殊类型,即使用小野集束射线对靶区施以分次较大剂量照射,Wulf等用低照射剂量SRT和高照射剂量SRT治疗5位原发性肝癌和39位肝转移癌患者,结果显示使用高照射剂量(3×12~3×12.5 Gy 和1×26 Gy)治疗后1和2年的局部控制率可达100%和82%。Méndez等对25例不能进行其他局部治疗的肝癌病人行SRT,其中转移癌患者和直径小于4 cm并发肝硬化的肝癌行3×12.5 Gy的剂量分割,直径大于4 cm并发肝硬化的肝癌行5×5 Gy或3×10 Gy的剂量分割,治疗后1和2年的局部控制率可达94%和82%,可见SRT是一种比较可靠的肝癌放疗方法,适用于处于复杂解剖结构且多靶点(<4个)的肝癌和肝转移癌,对因重要脏器功能影响不能手术或特殊部位不易手术的肝癌较适宜采用SRT治疗,特别是伴有肝硬化,肝功能差不宜行介入治疗者。


放射性离子植入属于近距离放疗,具有排除呼吸运动对适形放疗的影响、副作用少的优势。随着能量适中、易于防护的新型放射性核素(如90Y、125I、166Ho、188Re、198Au)不断被发现,以及精确的剂量计算方法的应用,永久性低放射性粒子植入技术在肝癌治疗中的应用得到关注,尤其是125I植入,研究表明125I粒子具有低剂量率、半衰期相对较长(59.43 d)的特点,使低剂量率的γ射线持续作用于肿瘤细胞局部,除直接杀伤肿瘤细胞外,还可通过抑制细胞增殖和血管生成来抑制肿瘤生长 。Nag等对64例不能经手术切除,或经手术切除后有肿瘤组织残余的肝癌患者,进行了125I粒子肝内植入治疗,回访发现其1、3、5年生存率分别为73%、23%、5%,其总生存率明显高于非粒子治疗组。


4 肝癌介入疗法
随着介入技术的发展,经导管动脉栓塞术、经皮穿刺瘤内药物注射等介入疗法在肝癌治疗中也发挥了一定的优势。正常肝脏的血液供应主要来自门静脉(80%),而肝癌的主要血液供应来自肝动脉(90%~100%),因此,在肝动脉内注入栓塞剂(碘化油,明胶海绵等)可阻断肝肿瘤的血液供应,起到治疗作用。如栓塞剂与化疗药物一起使用,其疗效更是相得益彰,因为通过肝动脉注入化疗药物,不但可使肿瘤组织内的药物浓度提高;还使血流速度减慢,延长药物和癌细胞接触时间;癌细胞缺血,使药物更容易进入细胞内,通过多种机制使其疗效肯定,目前已成为不能根治切除的肝癌首选的非手术治疗方法。1983年日本学者首次使用超声引导下经皮注射无水乙醇(percutaneous ethanol injection,PEI)的方法治疗肝癌,这种损伤小、简单易行的局部原位灭活方法一直沿用至今。郭佳等总结2 000例肝癌病人,31 000次PEI治疗,认为肿瘤坏死缩小率可达61.5%~87.9%,肿瘤直径<3 cm的1、2、3年生存率达85.0%和98.1%、80.0%,疗效不亚于手术根治性切除。目前该技术已由单纯的超声引导无水乙醇注射发展到CT引导、多种药物注射,化疗药、放射性核素、中药(斑蝥素、华蟾素、大蒜素等)均可用于肿瘤局部注射,达到治疗肝癌的目的。


5 肿瘤的生物治疗
对肿瘤细胞靶向性更强、毒性更小的生物治疗手段经大量基础研究后部分已开始走入临床,它是继手术、放疗、化疗后肿瘤治疗的第四模式。


5.1 免疫治疗

根据其作用原理大致可分为:①增加机体免疫细胞对肿瘤细胞的免疫力:可以通过细胞因子、抗原递呈细胞的修饰和超抗原的应用等方式,或通过基因技术将肿瘤细胞进行基因修饰,增加肝癌细胞的免疫原性。②免疫相关的靶向治疗:即通过肿瘤表面标记物的特异性抗体与毒素、放射性核素、抗癌药物等偶联后制成生物导弹,定向聚集于肿瘤细胞,发挥杀瘤作用,目前使用的肿瘤表面标记物主要有甲胎蛋白、转铁蛋白等。③被动免疫治疗:即向患者输入具有抗癌活性的免疫细胞,通过直接杀伤肿瘤,或激发机体抗肿瘤免疫效应,达到治疗肝癌的目的,用于被动免疫治疗的免疫细胞有淋巴因子激活性杀伤细胞(LAK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、细胞毒T淋巴细胞(CTL)等。


5.2 基因治疗

目前研究较热门的有:①免疫基因治疗:其原理是应用表达特异性的肿瘤抗原,来激活机体抗肿瘤的免疫反应,进而杀伤残存和转移的肿瘤细胞。肿瘤疫苗包括多肽疫苗、基因疫苗、重组病毒疫苗、肿瘤细胞疫苗、多肽冲击的树突细胞疫苗等。但是肿瘤疫苗的理想免疫途径尚未确定,相关的临床试验正在进行中,目的是对不同的肿瘤抗原、不同的免疫途径和不同佐剂的免疫效率进行评价,已有较多的肿瘤疫苗试验在患者体内检测出有意义的免疫应答。②自杀基因治疗:即将自杀基因导入肝癌细胞内,这些基因编码的特异性酶可以将无毒的药物前体转化为有毒物质,发挥治疗肝癌的作用,目前单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶基因已经进入Ⅲ期临床试验阶段。③抑癌基因治疗:肿瘤细胞发生过程中其本身自带的抑癌基因突变或缺失会导致细胞无限生长,是肿瘤发生的重要机制之一,故用基因工程技术给肿瘤细胞导入抑癌基因,从理论上讲可治疗肿瘤。用于基因治疗的抑癌基因有p53、TG737、p16等。


6 肝癌的局部热疗
6.1 激光热疗(laser-induced thermotherapy,LITT)

LITT利用高能激光通过光导纤维被传递至病变组织后,光能转变为热能被组织吸收,温度迅速上升达55~65 ℃,使肿瘤组织发生热凝固性坏死。LITT使用的光源主要是掺钕钇铝石榴石激光(neodymium yttrium瞐luminium瞘arnet,Nd:YAG),Christophi等应用Nd:YAG治疗不能手术切除的肝转移癌患者80例,6个月后CT复查结果显示67%的患者的瘤体完全消失,平均生存时间为24.6月,5年生存率为3.8%。近来研究开发了一种价格价廉、效率高、携带方便的半导体激光器,波长800~900 nm的半导体激光与1 064 nm Nd:YAG一样具有较好的组织穿透性,Nikfarjam等在动物实验中对半导体激光与Nd:YAG的疗效进行比较,发现两者最终导致肿瘤细胞坏死的范围相似,但半导体激光达到治疗效果的时间远远低于Nd:YAG。但是目前对半导体激光热疗的研究基本停留在动物实验阶段,缺乏充足的临床应用资料对其远期疗效和毒副反应进行评价。LITT主要适用于直径<5 cm、无法手术或术后复发转移性肝癌。


6.2 微波固化疗法(microwave coagulation therapy,MCT)

MCT利用微波辐射组织中带电离子、水及蛋白质等极性分子,在交变电场的作用下发生极化、振动产生高热,形成类球型凝固区。Liang等用MCT治疗74例肝癌患者,结果显示治疗后1年生存率为91.4%,3年生存率为46.4%,5年生存率为29%,效果显著。近来有报道经腹腔镜进行肝癌MCT,其优点是定位确切、创伤小,而且可以通过腹腔镜直接观察到微波热凝固的效果,临床资料显示经腹腔镜行肝癌MCT,肿瘤完全清除率为87.5%,3年生存率可达到92%,可完全清除直径小于4 cm的肿瘤,如肿瘤位于肝脏表浅部位,凝固范围可扩展到直径5 cm的范围,效果优于经皮MCT。


6.3 射频热疗

射频热疗分为射频容性加热法和射频热消融法(radiofrequency thermal ablation,RFA),前者是将热源置于体表外,使病灶升温至41~45℃,该方法很难使整个瘤区达到理想的治疗温度,但由于是无创性治疗,易被患者接受,常与其他方法联合应用;RFA是将高频交流电直接导入肿瘤组织内,电极周围组织中离子在交流电作用下不断改变方向而摩擦产热,形成局部高温,使组织内外水分汽化、蛋白质变性,从而产生凝固性坏死。Hildebrand等运用RFA治疗肝癌患者88例,观察治疗后21.2个月内病人的治疗情况,结果显示肿瘤消除率高达83%,且只有3.4%的患者出现相应并发症;Sutherland等收集2003年7月之前的相关文献,对RFA治疗原位肝癌和转移性肝癌的疗效与其他方法比较结果显示RIT治疗原位肝癌2年复发率明显低于PEI,但并发症无差别。


6.4 超声聚焦疗法(high intensity focused ultrasound,HIFU)

HIFU的作用原理是将低能量超声波聚焦于焦点处的肿瘤组织上,利用在焦域处聚焦形成的高强度超声波产生的瞬态高温效应,使焦域处肿瘤组织凝固性坏死,而非聚焦区由于超声强度低,对组织不会产生明显的损害。Li等运用HIFU治疗151例晚期肝癌,观察其短期和长期疗效,发现HIFU组患者的肿瘤成像参数、甲胎蛋白水平以及症状评分明显优于对照组,且HIFU组患者的1、2年的生存率(50.0%、30.9%)明显高于对照组(3.4%、0%),显示HIFU是一种既有效又安全的治疗方法。但仍存在二方面问题影响HIFU的治疗效果:一是肝脏随呼吸移动影响较大及组织高灌注;二是肋骨对声能反射和遮挡。


7 肝癌的中医药治疗
中医治疗肝癌历史悠久,从《内经》到《诸病源候论》、《外台秘要》等,对肝癌的病机、症状皆有详尽的论述,认为肝癌是以脏腑气血亏虚为本,气、血、湿、热、瘀、毒互结为标,主病在肝,逐渐徵积而成。临床上肝癌病情复杂,本虚标实明显,临床施治时,既要注意其本虚,常用健脾益气,养血柔肝,滋补阴液等法以补虚,更要顾及邪实,以活血化瘀,消积理气,利水消肿等法以祛邪,达到攻补兼施,祛邪不伤正,扶正以达邪的功效。现代中药药理学研究显示,很多中药复方具有抗肿瘤作用,或扶助正气,有助于机体抗御病邪;或通过调整机体免疫力、阻断细胞突变、诱导肿瘤细胞凋亡、抗炎排毒治疗恶性肿瘤;或直接对肿瘤细胞具有抑制作用;或直接特异性杀伤肿瘤细胞。


临床上中医治疗作为综合治疗的一部分,与手术、放疗、化疗等联合应用,可以减轻放化疗的不良反应,并在一定程度上提高放化疗的疗效;而针对不耐受其他治疗方法的中晚期肝癌患者,中医药作为主要的治疗手段,其目的是改善症状和提高生存质量,同时控制癌肿使患者长期带瘤生存。


上述方法,无论手术治疗还是非手术治疗都各有优缺点,单独应用的效果不甚满意。目前肝癌治疗尚缺乏特异性方法,随着基础研究的成果和先进技术的融合,新的治疗方法将不断出现,然而,针对原发性肝癌的治疗,更应重视综合及序贯治疗,即由单一的治疗模式,转变为联合治疗的多种治疗模式,以期提高患者的生存治疗,延长患者的生存时间。




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