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榄香烯抗肝癌的研究探要

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燕忠生 向大伟 李恒谋 李金田。

摘要:具有较好的杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤生长、免疫保护作用、放化疗协助作用及缓解癌痛作用。


关键词:揽香烯抗癌; 研究


榄香烯是从中药温莪术中提取的具有抗癌活性的国家二类新药,主要成份为8-榄香烯,还含有少量的n、丫榄香烯及其它萜烯类化合物。近年来.大量的体内外研究表明,该药具有较好的杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤生长、免疫保护作用、放化疗协助作用及缓解癌痛作用,临床用于治疗肺癌、肝癌、胃癌、头颈部恶性肿瘤、妇科肿瘤及恶性胸腹腔积液均取得了良好效果。本文就其抗肝癌的研究作一综述。


1.榄香烯阻抑实验性肝癌的作用倪润洲等[1] 以2-乙酰氨基芴(2-AAF)制备肝癌模型,予以不同剂量榄香烯乳模型腹腔内注射,观察肿瘤生成状况,并测定C-myc、C-erbB-2和VEGF蛋白的表达。结果表明,小剂8-榄香烯对2-AAF诱发的实验性大鼠肝癌有一定阻抑作用。但不是通过调控C-myc、C-erbB-2和VEGF等基因蛋白实现的。


2.榄香烯对肝癌细胞生长、增殖、凋亡的影响徐学军等[2]应用MTT法分析榄香烯对肝癌细胞株SMMC-7721生长影响的结果表明:榄香烯能明显抑制肝癌细胞生长,其半数生长抑制剂量为37.4~g/ml;流式细胞术证实,榄香烯能阻滞肝癌细胞从Gn/G,期进入s期,并诱发细胞凋亡;透射电镜超微结构|正实榄香烯能诱发肿瘤细胞凋亡的典型形态变化;免疫组化SP法及流式细胞术定量分析榄香烯能使肝癌细胞癌基因bc1-2、C-myc表达降低,抑癌基因p53表达增强,表明榄香烯能诱导肝癌细胞凋亡,其作用机制可能与bc1-2、c-myc表达减少、p53表达增加有关。榄香烯对肝癌腹水瘤细胞系Hca-F25/CL一16A 的抗肿瘤作用及对细胞周期影响的研究表明,榄香烯可明显抑制Hca-F25/CL-16 细胞的增殖,杀伤肿瘤细胞,榄香烯对G0/G1期细胞无明显作用,主要作用于s期,阻止由s期进入G2/M期,从而抑制肿瘤生长;可在G0/G1期前出现一个凋亡峰。[3]应用MTT比色法、荧光显微镜和透射电镜、DNA凝胶电泳和流式细胞术等技术研究榄香烯对人肝癌细胞7402、宫颈癌细胞Hela的体外抑瘤效应及其作用机制的结果表明:榄香烯对7402和Hela细胞有较强的体外增殖抑制作用。榄香烯能诱导7402和Hela细胞凋亡。同时伴随有Bcl一2蛋白表达下调。[4]张红等 j报道,体外试验榄香烯能直接引起Hca-F25/CL一16A3肝癌腹水瘤细胞变性坏死,整体实验中榄香烯也可使肿瘤细胞亚细胞结构改变。利用榄香烯合并加温,对H22-F25/1 小鼠肝癌细胞进行体外抑癌实验的结果显示,榄香烯(50ug/ml)或加温(≥39℃)均对肝癌细胞有抑癌作用。并且随着加温温度的上升或时间的延长,抑癌作用愈益明显。其中以榄香烯(50ug/ml)合并加温(43℃)持续1小时抑癌效果显著,且作用后的癌细胞不能再传代。说明该药具有临床热化疗前景。


3 榄香烯对肝癌细胞免疫作用的研究

应用榄香烯和榄香烯+LAK/IL-2联合治疗原发或继发性肝癌和肺癌的临床研究表明,榄香烯不仅对原发和继发的肝、肺癌具有较好的临床效果;同时榄香烯可通过纠正患者的高凝血状态,改善微循环和细胞的乏氧来增加对药物的敏感性。从而促进了机体对肿瘤细胞的免疫排斥反应。榄香烯+LAK/L-联合应用,提高了CD4,CD4/D8和IL-的水平。调整或增强了机体特异性免疫杀伤功能。[7]金梅等[8]将BALB/小鼠的H22腹水型肝癌和615系小鼠的L615白血病细胞经榄香烯或/热休克等不同处理制成瘤苗,进行体内主动免疫实验和致敏脾细胞的体外细胞毒活性实验。结果表明。热休克和榄香烯复合瘤苗比单一因素处理的瘤苗免疫效果好,在制备复合瘤苗时先加入榄香烯后再热休克的免疫效果较好,从而为今后瘤苗免疫在临床上的应用提供了实验依据。有研究用免疫荧光法和流式细胞仪技术,研究一榄香烯的抗肿瘤作用及其分子机理,结果表明,用p一榄香烯等处理的H22细胞具有较强的免疫原性,能激发机体产生特异性抗肿瘤免疫,是一种良好的肿瘤疫苗,其抗肿瘤效应是或部分是由表达在肿瘤细胞膜上的热休克蛋白HSP70所介导。[9]赵卫红等[10]探讨了榄香烯复合瘤苗(EC- TCv)对小鼠肝癌Hca-F的免疫治疗效应及其对小鼠脾细胞IL-10与IL-12分泌的变化。结果:EC-TCV免疫治疗或CY化疗后,肿瘤潜伏期延长,瘤重减轻,用EC-Tcv-4-CY进行化免治疗的小鼠在第15天活杀时均无瘤生长,与Hca-F细胞混合培养的EC-Tcv治疗小鼠脾细胞培养上清中IL-10浓度明显降低。IL-12浓度明显升高。提示:EC-Tcv对Hca-F有免疫治疗效应,与CY并用时其效应可增强。EC-TCv能促进脾细胞IL-12分泌、抑制IL-10分泌,这可能是其抗瘤作用的机制之一。


4 榄香烯抑瘤作用的研究
榄香烯对荷瘤小鼠血清脂肪酸影响的研究表明,荷瘤小鼠血清中十六碳一烯酸、十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、二十碳五烯酸相对百分浓度均显著低于正常小鼠,榄香烯腹腔注射可使荷瘤小鼠血清中十八碳三烯酸含量显著增高。提示:榄香烯可能通过影响血清中脂肪酸成分比例而影响肿瘤的生长。[11]用香烯乳剂腹腔及瘤体注射给药不仅可使荷瘤小鼠瘤重显著比对照组减轻,且可使小鼠血清a-L-岩藻糖苷酶及7-谷氨酰转肽酶活性均显著低于对照组,提示榄香烯可能通过抑制a-L-岩藻糖苷酶活性及 一谷氨酰转肽酶活性而抑制该细胞株在小鼠体内的生长。[12]用榄香烯针剂腹腔给药和瘤内注射给药对荷瘤小鼠的研究还表明,两种途径给药的实验组小鼠NK细胞对Hca-F25/CL-16 细胞的毒性均较对照组增强,腹腔巨噬细胞对该瘤株的杀伤力亦较对照组显著增强。提示:榄香烯可能具有增强细胞免疫功能,从而抑制肿瘤生长。[13]榄香烯在试管内能促进IL-2产生,腹腔或瘤内注射均能显著促进小鼠脾细胞IL-2的产生。提示:榄香烯可通过促进IL-2产生增加,从而增强机体的免疫功能,进而抑制肿瘤的生长。


5 榄香烯抗肝癌细胞多药耐药(MDFI)的研究榄香烯乳剂及多种化疗药物对人肝癌多药耐药株BEL-7402/阿霉素(DOX)的敏感性的研究表明,榄香烯乳剂对耐药的BEL-7402/Ⅸ)x细胞仍有较强的杀伤作用,同时经榄香烯乳剂的长期作用,未能诱导出BEL-7402细胞的MDR1 mRNA及P一糖蛋白(P-gP)的表达。证明已耐药的肿瘤细胞对榄香烯乳剂仍然敏感,榄香烯乳剂与MDR1基因表达关系不密切,不易产生MDR[15]


6 榄香烯抗肝癌的临床研究
有研究[16]组织了全国12家临床单位,旨在对榄香烯乳注射液经肝动脉介入治疗71例原发性肝癌的有效性和安全性进行评价。治疗方法为肝动脉灌注化疗及栓塞,药物用量为:榄香烯400~1000mg,每次治疗临床观察1个月。结果表明。使用榄香烯治疗原发性肝癌近期有效率为56.3%,不良反应轻微,与阿霉素、丝裂霉素、顺铂疗效比较,榄香烯疗效优,且毒副反应低。程剑华等[17]应用榄香烯介入治疗(同时辨证施治,服用其它中药)原发性肝癌16例,治疗结果:肿瘤部分缓解5例,近期有效率为31.25%;瘤体缩小8例,瘤体缩小率为50%;AFP转阴4例,下降4例,占61.5%(8/13);腹水征改善或消失3例,占42.9%(3/7);黄疸减轻或消退6例。占75%(6/8);肝功能GPT恢复正常3例,改善2例,占50%(5/10)。半年生存率为83.3%(10/12),1年生存率为60%(6/10)。说明中药介入治疗晚期原发性肝癌有较好疗效。采用榄香烯肝动脉灌注治疗11例原发性肝癌的结果:1例治疗后肿块缩小>5%,1例缩小约30%,2例治疗后肿块无明显变化,其余7例肿块继续增大,没有发现榄香烯对造血系统和肝肾功能有不良影响。[18]其它类似的临床研究,或单独应用榄香烯。或联合其它化疗药物肝动脉灌注,或经皮下埋入药泵肝动脉、门静脉注射,或经皮肝内注射治疗原发性肝癌。疗效评价与上述研究相仿。综上所述,目前,虽从分子、细胞水平对榄香烯抗肝癌的作用进行了多途径、多层次的大量基础研究,已证明该药能阻抑实验性肝癌的发生,能较好的抑制肿癌细胞的生长、增殖。能诱导肝癌细胞凋亡及对肝癌细胞具有免疫保护作用,但该药到底是抑制G0/G1期细胞进入S期,还是抑制S期细胞进入M期。该药诱导细胞凋亡的机理与癌基因、抑癌基因问的关系到底如何从目前的研究看,结论并不一致,尚待深入。相对于基础研究,现有的临床研究因缺少严格的多中心较大样本的、随机、双盲、对照试验资料,缺少对远期疗效、生活质量等指标观察的报道。故须进一步对其临床疗效作出评价。另外。已有对该药毒副反应(主要为静脉炎、上消化道出血、发热、局部疼痛、胃肠道反应、过敏反应等)的报导,今后应子重视。

参考文献
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